Sau khi vua Henri IV mất vào năm 1610, hoàng hậu Marie de Médicis trở thành nhiếp chính cho tới khi Louis XIII, lúc đó mới 8 tuổi rưỡi, trưởng thành. Không còn thích thú sống ở Louvre, Marie de Médicis dự định xây dựng một cung điện kiểu Ý, quê hương của mình. Năm 1612, Marie de Médicis mua lại dinh thự Petit Luxembourg từ người bạn là François, công tước Luxembourg. Trước đó, hoàng hậu cùng các con đã thường tới đi dạo trong khu vườn của dinh thự này. Năm 1615, cung điện Luxembourg được xây dựng trong khu vườn và Marie de Médicis về sống ở đây từ năm 1625.

Ngay từ giữa thế kỷ 17, vườn Luxembourg đã đôi khi được mở cửa cho công chúng, tùy theo chủ nhân. Cung điện Luxembourg qua tay nhiều quý tộc, vua chúa, cho tới Cách mạng Pháp thì trở thành tài sản quốc gia, trở thành xưởng vũ khí, rồi nhà tù. Thời Đệ nhất đế chế, vườn Luxembourg được kiến trúc sư Jean-François-Thérèse Chalgrin cho bố trí lại, đặt thêm nhiều tác phẩm điêu khắc, tượng. Cho tới Chiến tranh thế giới thứ hai, khi Paris bị Quân đội Đức chiếm đóng, cung điện trở thành trụ sở bộ tham mưu Không quân Đức. Nhiều bức tượng bị đem nấu chảy và các lô cốt được đào ngay trong vườn. Khi Paris được giải phóng, các xe tăng đi ngang qua vườn trong các ngày từ 19 tới 25 tháng 8 năm 1944.